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在中國(guó)為全球,上海產(chǎn)抗癌藥讓美國(guó)結(jié)直腸癌后期患者不再“無藥可用”|界面新聞

界面新聞?dòng)浾?| 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

今年3月,國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥公司和黃醫(yī)藥公布2024年年報(bào),抗癌藥呋喹替尼(FRUZAQLA)出海的首個(gè)完整年表現(xiàn)亮眼,在中國(guó)以外市場(chǎng)的銷售額為2.906億美元,為公司貢獻(xiàn)超四成營(yíng)收。

2023年11月10日,在被美國(guó)食藥監(jiān)局(FDA)批準(zhǔn)上市后不到48小時(shí),呋喹替尼的抗癌藥就開出了它在美國(guó)的首張?zhí)幏健_@款抗癌藥在美國(guó)由日本制藥巨頭武田負(fù)責(zé)銷售,但它實(shí)際上來自于遙遠(yuǎn)的太平洋西岸,由上海的和黃醫(yī)藥研發(fā)、于蘇州工廠生產(chǎn),經(jīng)檢查放行后,直接運(yùn)往大洋彼岸。

約一周后,呋喹替尼還進(jìn)入了美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)結(jié)直腸癌治療指南。該組織每年會(huì)發(fā)布各種惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南,被業(yè)內(nèi)認(rèn)為在癌癥治療領(lǐng)域有引領(lǐng)作用。

實(shí)際上,呋喹替尼是十多年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于三線及以后治療結(jié)直腸癌的靶向療法。

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù),腸癌是全球發(fā)病率第三、死亡率第二的常見癌癥。和黃醫(yī)藥現(xiàn)任CEO兼首席科學(xué)家蘇慰國(guó)在接受《中國(guó)經(jīng)濟(jì)周刊》采訪時(shí)提到,美國(guó)市場(chǎng)巨大,結(jié)直腸癌每年新增病例15萬,70%首次診斷的時(shí)候已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移。

另據(jù)和黃醫(yī)藥港股招股書,美國(guó)三線結(jié)直腸癌發(fā)生率約為2.2萬人/年。而后線治療則意味著,腫瘤細(xì)胞逃過了前線療法的阻擊,癌癥依然復(fù)發(fā)進(jìn)展,在新療法獲批前,患者將落入治無可治的絕境。

在呋喹替尼登陸美國(guó)市場(chǎng)前,結(jié)直腸癌患者的三線治療選擇僅有靶向藥瑞戈非尼和化療藥TAS-102兩種,四線及以后的藥物更是一片空白,處于無藥可用的局面。

即便如此,已有療法的療效也不算理想。Ⅲ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,患者接受瑞戈非尼、TAS-102這兩種藥物治療的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)分別為1.9個(gè)月、2.0個(gè)月,僅比安慰劑組分別延長(zhǎng)0.2個(gè)月、0.3個(gè)月。

中位無進(jìn)展生存期是評(píng)價(jià)腫瘤藥療效的一項(xiàng)重要指標(biāo),指50%的受試者達(dá)到疾病進(jìn)展的時(shí)間。換而言之,接受這兩種藥物治療后,有一半患者發(fā)生疾病進(jìn)展的時(shí)間僅比安慰劑組延長(zhǎng)了約一個(gè)星期。

過往治療手段的不盡如人意之處還體現(xiàn)在金標(biāo)準(zhǔn)中位總生存期(mOS)上,也就是50%受試者在試驗(yàn)中的存活時(shí)間。接受瑞戈非尼和TAS-102的治療后,患者中位總生存期分別為6.4個(gè)月、7.1個(gè)月,均較安慰劑組延長(zhǎng)2個(gè)月不到。另外,瑞戈非尼還可能給患者帶來手足癥等不良反應(yīng)。

據(jù)前述《中國(guó)經(jīng)濟(jì)周刊》的報(bào)道,蘇慰國(guó)稱,大部分患者對(duì)前述兩個(gè)三線治療藥物療程和安全性不滿意,很多患者繼續(xù)使用一型、二型化療。

可以說,這些患者盼望著一款新藥的出現(xiàn)已經(jīng)很久了。

因此,在2020年6月,呋喹替尼獲得美國(guó)食藥監(jiān)局授予的快速通道資格。作為一種加速開發(fā)和審評(píng)政策,該資格即是給予那些針對(duì)嚴(yán)重疾病且可能滿足未被滿足醫(yī)療需求的新藥或治療方案?,令創(chuàng)新藥能更快獲批上市、幫助患者。

同年,呋喹替尼開啟了覆蓋14個(gè)國(guó)家的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究。該試驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)于四線及以后的結(jié)直腸癌患者,接受呋喹替尼治療后的中位無進(jìn)展生存期、中位總生存期分別為3.7個(gè)月、7.4個(gè)月,分別較安慰劑組延長(zhǎng)了1.9個(gè)月、2.6個(gè)月。

另外,呋喹替尼的安全性和耐受性良好,≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率在三線常見治療方案中最低,也就充分滿足了晚期腸癌患者在保證生活質(zhì)量的同時(shí),延緩疾病進(jìn)展的臨床需求。

這或也是一經(jīng)美國(guó)食藥監(jiān)局獲批,在不到24小時(shí)的時(shí)間里,美國(guó)當(dāng)?shù)蒯t(yī)生就給患者開出首張呋喹替尼處方的原因。

而僅僅是在2023年的最后7周內(nèi),呋喹替尼在美國(guó)的銷售額就達(dá)到1500萬美元。

而據(jù)合作方武田的數(shù)據(jù),在美獲批約一年,呋喹替尼已經(jīng)成為美國(guó)四線及以后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中最常用的療法之一,占到了29%的市場(chǎng)份額,并在三線患者中占約10%的份額,表現(xiàn)出強(qiáng)勁增速。

實(shí)際上,從和黃醫(yī)藥現(xiàn)任CEO兼首席科學(xué)家蘇慰國(guó)在一張餐巾紙上首次寫下呋喹替尼的分子式,到美國(guó)獲批,已經(jīng)過去了16年。

二十年前,在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)中,國(guó)產(chǎn)仿制藥和進(jìn)口高值新藥二分天下。研發(fā)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥一來沒有資金支持,二來在審評(píng)和支付上都面臨困難,沒有成功的商業(yè)先例可循,一度被認(rèn)為是“不懂國(guó)情”的選擇。

不過,隨著2015年藥審改革拉開大幕,2017年中國(guó)加入ICH(人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)),2018年港股18A、2019年科創(chuàng)板規(guī)則分別實(shí)施。政策、資本市場(chǎng)先后對(duì)創(chuàng)新藥領(lǐng)域開了綠燈,隨后的七八年時(shí)間里,國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)迎來了第一個(gè)黃金時(shí)期,也開始從中國(guó)走向世界。

早在2002年,和黃醫(yī)藥成為了首批進(jìn)駐張江的本土創(chuàng)新藥企。2005年,蘇慰國(guó)加入公司,領(lǐng)導(dǎo)藥物研發(fā)。公司很快就定下了腫瘤及免疫的研發(fā)方向、做小分子藥物。

2013年,和黃醫(yī)藥開始與禮來共同開發(fā)呋喹替尼,和黃醫(yī)藥資深副總裁崔昳昤回憶,這筆交易不僅緩解了研發(fā)資金上的壓力,更重要的是讓和黃醫(yī)藥能在早期就按跨國(guó)藥企標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)、培養(yǎng)團(tuán)隊(duì)。一年后,呋喹替尼在國(guó)內(nèi)進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。

2018年,呋喹替尼率先在國(guó)內(nèi)獲批上市。同年,和黃醫(yī)藥已在海外建立起50-100人的臨床開發(fā)和注冊(cè)團(tuán)隊(duì),并在此前開啟了該藥的海外臨床,2020年啟動(dòng)國(guó)際多中心Ⅲ期研究。

此后,和黃醫(yī)藥最將呋喹替尼海外開發(fā)的相關(guān)權(quán)益交給了跨國(guó)藥企武田。消化道疾病也是后者自身最具傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域。武田也成為呋喹替尼在不同國(guó)家申報(bào)注冊(cè)的“導(dǎo)航”,憑借在全球多國(guó)申報(bào)注冊(cè)的經(jīng)驗(yàn),根據(jù)各地實(shí)際情況為和黃醫(yī)藥詳細(xì)列出了材料包清單,幫助呋喹替尼順利、快速在多國(guó)上市。

2025年3月,呋喹替尼成功在韓國(guó)獲批。由此,其出海的國(guó)家達(dá)到13個(gè),已覆蓋中美歐日等主流市場(chǎng)。

實(shí)際上,隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥公司研發(fā)實(shí)力漸強(qiáng),填補(bǔ)海外臨床空白、為全球患者提供治療選擇的不止和黃醫(yī)藥一家。此前,百濟(jì)神州的澤布替尼、傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽先后成為率先成功出海的國(guó)產(chǎn)小分子抗癌藥、細(xì)胞療法。

其中,澤布替尼在復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(r/r CLL/SLL)這一適應(yīng)證的頭對(duì)頭Ⅲ期研究中戰(zhàn)勝伊布替尼,取得優(yōu)效結(jié)果。如今在最主要的CLL適應(yīng)證上,澤布替尼已在美國(guó)患者新開處方中排名第一。

西達(dá)基奧侖賽于2024年4月在美擴(kuò)大適應(yīng)證至復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(r/r MM)二線治療,并成為全球首個(gè)且唯一獲批用于MM患者二線治療的BCMA靶向療法,包括CAR-T、雙抗和ADC(抗體偶聯(lián)藥物)。君實(shí)生物的特瑞普利單抗憑借鼻咽癌適應(yīng)證,成為最早進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的國(guó)產(chǎn)PD-1。而在此之前,美國(guó)還沒有用于鼻咽癌治療的藥物。復(fù)宏漢霖則先憑借生物類似藥盡可能廣泛地覆蓋全球市場(chǎng)。目前,其有4款產(chǎn)品在國(guó)際獲批上市,覆蓋50多個(gè)國(guó)家和地區(qū),治療全球超75萬患者。

在研管線中,康方生物的依沃西單抗(AK112,PD-1/VEGF雙抗)當(dāng)下備受全球業(yè)界矚目。該藥在一線治療PD-L1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的國(guó)內(nèi)注冊(cè)性Ⅲ期臨床中,頭對(duì)頭戰(zhàn)勝了默沙東的PD-1帕博利珠單抗(俗稱“K藥”),即顯示出取代K藥的潛力。后者則是當(dāng)下腫瘤領(lǐng)域的基石性藥物、2024年的全球銷售額“藥王”。

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