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遵義市赤水市、紅河河口瑤族自治縣、樂山市犍為縣、武漢市江漢區(qū)、樂東黎族自治縣大安鎮(zhèn)、大興安嶺地區(qū)松嶺區(qū)、潮州市湘橋區(qū)、銅仁市沿河土家族自治縣、畢節(jié)市黔西市、大理巍山彝族回族自治縣
白城市洮北區(qū)、濟(jì)寧市兗州區(qū)、德陽市廣漢市、鶴崗市南山區(qū)、涼山布拖縣
駐馬店市泌陽縣、白沙黎族自治縣阜龍鄉(xiāng)、慶陽市環(huán)縣、本溪市溪湖區(qū)、晉中市左權(quán)縣、安順市平壩區(qū)、安陽市林州市、大理云龍縣、萬寧市三更羅鎮(zhèn)
萬寧市東澳鎮(zhèn)、宜春市上高縣、蘭州市七里河區(qū)、龍巖市上杭縣、龍巖市新羅區(qū)、臨沂市莒南縣
海西蒙古族烏蘭縣、雙鴨山市四方臺區(qū)、漢中市漢臺區(qū)、福州市永泰縣、重慶市潼南區(qū)、運(yùn)城市河津市、武威市古浪縣、本溪市南芬區(qū)、蕪湖市灣沚區(qū)、吉林市昌邑區(qū)
溫州市永嘉縣、三亞市吉陽區(qū)、吉安市永新縣、重慶市璧山區(qū)、果洛甘德縣、晉城市澤州縣、沈陽市沈北新區(qū)、內(nèi)蒙古鄂爾多斯市康巴什區(qū)、三明市三元區(qū)、內(nèi)蒙古赤峰市林西縣
臺州市玉環(huán)市、鎮(zhèn)江市句容市、儋州市和慶鎮(zhèn)、商洛市柞水縣、白山市撫松縣、昭通市鎮(zhèn)雄縣、廣西百色市樂業(yè)縣、澄邁縣仁興鎮(zhèn)、汕尾市海豐縣、鄂州市華容區(qū)
聊城市東昌府區(qū)、黃山市休寧縣、內(nèi)蒙古呼和浩特市和林格爾縣、晉城市城區(qū)、張家界市慈利縣、陽江市江城區(qū)、長春市寬城區(qū)、廣西賀州市平桂區(qū)、南陽市方城縣
寧德市屏南縣、貴陽市云巖區(qū)、郴州市資興市、茂名市化州市、鷹潭市月湖區(qū)
定安縣龍湖鎮(zhèn)、亳州市利辛縣、哈爾濱市通河縣、牡丹江市東安區(qū)、臨沂市沂南縣、直轄縣天門市、長春市綠園區(qū)
鎮(zhèn)江市丹陽市、中山市橫欄鎮(zhèn)、南平市政和縣、臨滄市永德縣、濰坊市高密市
成都市錦江區(qū)、曲靖市馬龍區(qū)、東方市三家鎮(zhèn)、黔南獨(dú)山縣、榆林市綏德縣、三明市將樂縣、三明市建寧縣、洛陽市西工區(qū)
海西蒙古族烏蘭縣、宣城市宣州區(qū)、鷹潭市余江區(qū)、鹽城市響水縣、運(yùn)城市新絳縣、阜新市阜新蒙古族自治縣、北京市通州區(qū)、焦作市武陟縣
甘孜九龍縣、南通市海門區(qū)、平頂山市舞鋼市、荊州市石首市、涼山木里藏族自治縣、寧夏吳忠市紅寺堡區(qū)、黑河市遜克縣
黃山市黃山區(qū)、寧夏銀川市賀蘭縣、東莞市茶山鎮(zhèn)、臨夏臨夏縣、荊門市京山市、九江市廬山市、營口市老邊區(qū)、遵義市正安縣、宜賓市高縣
臨高縣波蓮鎮(zhèn)、撫順市新?lián)釁^(qū)、寶雞市千陽縣、煙臺市龍口市、佛山市三水區(qū)
煙臺市萊陽市、內(nèi)蒙古呼倫貝爾市阿榮旗、沈陽市渾南區(qū)、廣安市武勝縣、黔東南榕江縣、安陽市內(nèi)黃縣、廣西南寧市上林縣、保山市昌寧縣
天津市西青區(qū)、廣西柳州市柳江區(qū)、廈門市思明區(qū)、太原市清徐縣、日照市東港區(qū)、鶴壁市山城區(qū)
樂山市金口河區(qū)、平頂山市葉縣、許昌市鄢陵縣、佳木斯市向陽區(qū)、泰州市海陵區(qū)、江門市蓬江區(qū)、內(nèi)蒙古烏蘭察布市四子王旗、牡丹江市寧安市、萬寧市三更羅鎮(zhèn)
廣西來賓市忻城縣、內(nèi)蒙古烏蘭察布市卓資縣、湘西州吉首市、臨夏康樂縣、宜昌市伍家崗區(qū)、廈門市翔安區(qū)、商洛市柞水縣、定西市安定區(qū)、運(yùn)城市河津市
開封市禹王臺區(qū)、內(nèi)蒙古呼和浩特市玉泉區(qū)、海南共和縣、樂山市馬邊彝族自治縣、長沙市天心區(qū)、駐馬店市確山縣、南充市營山縣、昆明市晉寧區(qū)、黔東南岑鞏縣
天津市紅橋區(qū)、儋州市中和鎮(zhèn)、吉安市吉水縣、泉州市永春縣、吉林市蛟河市
酒泉市玉門市、鐵嶺市清河區(qū)、長沙市雨花區(qū)、畢節(jié)市金沙縣、嘉興市南湖區(qū)、濱州市沾化區(qū)、婁底市新化縣、濮陽市臺前縣、十堰市鄖西縣、邵陽市邵陽縣
通化市輝南縣、寧夏中衛(wèi)市中寧縣、長沙市芙蓉區(qū)、紅河瀘西縣、廣西來賓市忻城縣、紹興市上虞區(qū)、孝感市大悟縣、深圳市羅湖區(qū)
天水市甘谷縣、海口市美蘭區(qū)、福州市平潭縣、武威市天祝藏族自治縣、昆明市祿勸彝族苗族自治縣、佳木斯市東風(fēng)區(qū)、西寧市湟源縣、內(nèi)蒙古呼倫貝爾市扎賚諾爾區(qū)、內(nèi)蒙古赤峰市敖漢旗
廣西百色市田林縣、雞西市麻山區(qū)、延邊琿春市、定安縣雷鳴鎮(zhèn)、威海市環(huán)翠區(qū)
文山西疇縣、臨高縣多文鎮(zhèn)、慶陽市合水縣、萬寧市和樂鎮(zhèn)、廈門市湖里區(qū)、普洱市景谷傣族彝族自治縣、無錫市梁溪區(qū)
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廣西南寧市邕寧區(qū)、新余市分宜縣、宜春市樟樹市、韶關(guān)市武江區(qū)、普洱市思茅區(qū)、南充市儀隴縣、惠州市博羅縣、南平市松溪縣
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雞西市雞冠區(qū)、運(yùn)城市永濟(jì)市、吉林市船營區(qū)、荊州市石首市、重慶市巫溪縣、安康市石泉縣、昆明市安寧市、襄陽市襄州區(qū)、紅河河口瑤族自治縣、廣元市青川縣
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撫州市宜黃縣、寶雞市渭濱區(qū)、保山市龍陵縣、臨夏廣河縣、徐州市豐縣、曲靖市會澤縣、十堰市張灣區(qū)、晉城市陵川縣
廣西來賓市金秀瑤族自治縣、淮南市謝家集區(qū)、東莞市塘廈鎮(zhèn)、大連市長海縣、西寧市城北區(qū)、內(nèi)蒙古呼和浩特市清水河縣、黔西南望謨縣
自貢市大安區(qū)、屯昌縣南坤鎮(zhèn)、新鄉(xiāng)市獲嘉縣、萍鄉(xiāng)市蓮花縣、洛陽市汝陽縣、寶雞市岐山縣、大同市天鎮(zhèn)縣、深圳市南山區(qū)、遂寧市船山區(qū)、棗莊市市中區(qū)
宜昌市點(diǎn)軍區(qū)、婁底市婁星區(qū)、岳陽市君山區(qū)、濟(jì)南市章丘區(qū)、上海市浦東新區(qū)
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丹東市元寶區(qū)、寧夏銀川市西夏區(qū)、大理云龍縣、菏澤市巨野縣、達(dá)州市渠縣、白沙黎族自治縣阜龍鄉(xiāng)、東方市東河鎮(zhèn)、咸寧市通山縣、五指山市毛道、韶關(guān)市乳源瑤族自治縣
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康方生物回應(yīng)明星雙抗數(shù)據(jù)爭議|界面新聞
界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
康方生物更新明星產(chǎn)品依沃西單抗臨床數(shù)據(jù)帶崩合作方股價(jià)后,4月28日開盤,公司股價(jià)也隨之跳水,截至上午收盤報(bào)86.85港元/股,大跌12.18%,當(dāng)下市值779.54億元,相較上一個交易日收盤市值蒸發(fā)超百億港元。
同日上午,康方生物召開業(yè)務(wù)溝通會,公司創(chuàng)始人、董事長夏瑜回應(yīng)了關(guān)于依沃西單抗HARMONi-2研究初步總生存期(OS)數(shù)據(jù)的討論,稱需要更關(guān)注該試驗(yàn)的申報(bào)目標(biāo),即以無進(jìn)展生存期(PFS)陽性結(jié)果在國內(nèi)獲得完全批準(zhǔn)上市,并表示對HARMONi-2研究的對應(yīng)海外臨床HARMONi-7研究非常有信心。
實(shí)際上,依沃西單抗是全球首款獲批上市的PD-1/VEGF雙抗,全面布局了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)領(lǐng)域。而本次引發(fā)公司股價(jià)大跌和業(yè)界熱議的HARMONi-2研究針對一線治療PD-L1陽性非小細(xì)胞肺癌。
4月26日,康方生物披露,在該研究39%成熟度時進(jìn)行總生存期期中分析(本次分析α分配值僅為0.0001),結(jié)果顯示,依沃西單抗對比默沙東的帕博利珠單抗(俗稱“K藥”)具有臨床生存獲益,HR(風(fēng)險(xiǎn)比)為0.777。也就是相比K藥,依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
但該初步的總生存期數(shù)據(jù)被市場認(rèn)為不及預(yù)期。

此前,2024年5月,在HARMONi-2研究中,依沃西單抗在無進(jìn)展生存期這一唯一主要終點(diǎn)上頭對頭戰(zhàn)勝了K藥,即顯示出取代K藥的潛力,因而備受業(yè)界關(guān)注。
實(shí)際上,無進(jìn)展生存期、總生存期都是判斷腫瘤藥療效的重要臨床終點(diǎn)指標(biāo)。前者指患者入組接受某種治療后病情沒有進(jìn)展的時間,時間越長意味著患者有質(zhì)量生存的時間越久;后者則是患者因任何原因死亡的時間。
因此,無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)比總生存期更早獲得,也是包括美國食藥監(jiān)局在內(nèi)的全球主流藥監(jiān)部門認(rèn)可的臨床終點(diǎn)指標(biāo)之一,其使患者能盡早用上獲批藥物。而盡可能延長生存時間是腫瘤患者治療的最終目的,因而總生存期則是評價(jià)腫瘤藥療效的金標(biāo)準(zhǔn)。
由此,投資者是借本次公布的國內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù)來判斷依沃西單抗的未來、尤其在海外市場的潛力。
而該結(jié)果令市場不甚滿意的原因在于,一方面,總生存期0.777的風(fēng)險(xiǎn)比較高,相較腫瘤領(lǐng)域普遍認(rèn)為有臨床價(jià)值的0.8風(fēng)險(xiǎn)比閾值較接近;另一方面,該結(jié)果未顯示出依沃西單抗相較K藥在生存獲益上存在顯著性差異。
但值得一提的是,總生存期數(shù)據(jù)獲取的難度更大,通常需要更長試驗(yàn)時間、更大受試者樣本。換而言之,基于與監(jiān)管方的溝通結(jié)果,需要得到什么樣的臨床終點(diǎn)指標(biāo),意味著不同的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
前賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授、賽得康生物創(chuàng)始人張洪濤向界面新聞舉例,比如試驗(yàn)以無進(jìn)展生存期為唯一終點(diǎn),對照組患者疾病進(jìn)展后,即可獲得該病例的無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù),此后病人也可以選擇治療組藥物進(jìn)行治療,這樣的交叉治療不影響無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù),但對試驗(yàn)的總生存數(shù)據(jù)就會有影響,無法簡單直接比較出對照組和治療組的差異。
本次業(yè)務(wù)溝通會上,夏瑜強(qiáng)調(diào),HARMONi-2研究(也稱AK112-303研究)的目的是支持依沃西單抗在國內(nèi)獲得完全批準(zhǔn)。
2022年,基于此前的II期臨床研究結(jié)果,康方生物決定在一線治療PD-L1陽性非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證上與當(dāng)下最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)療法K藥進(jìn)行頭對頭比較,展開HARMONi-2研究這一注冊III期臨床。
夏瑜稱,啟動該注冊III期研究前,公司已經(jīng)與國家藥監(jiān)局藥審中心(CDE)充分溝通,并與后者達(dá)成一致,可以以無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)獲批。
基于此,公司才做出相應(yīng)臨床設(shè)計(jì),入組398名患者。2024年5月,該研究期中分析拿到了無進(jìn)展生存期陽性結(jié)果,并獲得了監(jiān)管認(rèn)可。因而,依沃西單抗的這一適應(yīng)證在2024年7月申報(bào)上市。
不過此后的審評中,藥審中心進(jìn)一步要求公司無論當(dāng)時的試驗(yàn)成熟度(進(jìn)度)如何,再提供一個總生存期指標(biāo)上的初步分析,以看到依沃西單抗對患者的臨床生存獲益。
夏瑜表示,藥審中心知道HARMONi-2研究并非以總生存期為終點(diǎn)設(shè)計(jì),但即使如此,一個好的藥物臨床研究也應(yīng)該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關(guān)分析,即得到前述總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.777的結(jié)果。最終,依沃西單抗于4月24日新增該適應(yīng)證。
換而言之,HARMONi-2研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽性結(jié)果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱,HARMONi-2試驗(yàn)的入組人數(shù)較少,本就不該是個看總生存期有沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究,大概率只能看一下總生存期的趨勢。
夏瑜同樣在前述溝通會上表示,“大家在往下走(推演未來結(jié)果)的時候,我不能用鉆牛角尖這個詞,但我想這會偏離了問題的本質(zhì),303研究的最初目的是什么?是要在中國拿下這個適應(yīng)證,讓患者受益,這一點(diǎn)上我們做到了。”
依沃西單抗進(jìn)入HARMONi-2研究的同年年底,康方生物將該藥的海外權(quán)益授權(quán)了美股上市公司Summit,后者也開始啟動海外研究。與HARMONi-2研究適應(yīng)證對應(yīng)的海外臨床則為HARMONi-7研究。
而在美獲批需要有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的總生存期數(shù)據(jù),因此HARMONi-7研究的入組患者也更多,接近800名。夏瑜稱,以現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看對Summit在HARMONi-7研究上能取得成功非常有信心。
除HARMONi-7研究外,Summit還在海外推進(jìn)其他兩項(xiàng)III期臨床,分別為HARMONi研究(二線治療EGFR突變的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌)、HARMONi-3研究(與K藥頭對頭,聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌)。其中,HARMONi研究預(yù)計(jì)在2025年年中發(fā)布頂線結(jié)果。
國內(nèi)市場中,依沃西單抗首個獲批的適應(yīng)證為二線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌。2024年全年,公司產(chǎn)品銷售收入為20.02億元,同比增長24.88%,即主要得益于卡度尼利單抗(PD-1/CTLA-4雙抗,商品名:開坦尼)和依沃西單抗兩款核心雙抗。
夏瑜還在會上提到,公司此前獲批上市的伊努西單抗(靶向PCSK9)、依若奇單抗(靶向IL-12/IL-23),以及前述兩款核心雙抗的新增適應(yīng)證均將參與今年的國家醫(yī)保談判。
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