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康方生物回應(yīng)明星雙抗數(shù)據(jù)爭(zhēng)議|界面新聞

界面新聞?dòng)浾?| 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

康方生物更新明星產(chǎn)品依沃西單抗臨床數(shù)據(jù)帶崩合作方股價(jià)后,4月28日開盤,公司股價(jià)也隨之跳水,截至上午收盤報(bào)86.85港元/股,大跌12.18%,當(dāng)下市值779.54億元,相較上一個(gè)交易日收盤市值蒸發(fā)超百億港元。

同日上午,康方生物召開業(yè)務(wù)溝通會(huì),公司創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜回應(yīng)了關(guān)于依沃西單抗HARMONi-2研究初步總生存期(OS)數(shù)據(jù)的討論,稱需要更關(guān)注該試驗(yàn)的申報(bào)目標(biāo),即以無進(jìn)展生存期(PFS)陽性結(jié)果在國內(nèi)獲得完全批準(zhǔn)上市,并表示對(duì)HARMONi-2研究的對(duì)應(yīng)海外臨床HARMONi-7研究非常有信心。

實(shí)際上,依沃西單抗是全球首款獲批上市的PD-1/VEGF雙抗,全面布局了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)領(lǐng)域。而本次引發(fā)公司股價(jià)大跌和業(yè)界熱議的HARMONi-2研究針對(duì)一線治療PD-L1陽性非小細(xì)胞肺癌。

4月26日,康方生物披露,在該研究39%成熟度時(shí)進(jìn)行總生存期期中分析(本次分析α分配值僅為0.0001),結(jié)果顯示,依沃西單抗對(duì)比默沙東的帕博利珠單抗(俗稱“K藥”)具有臨床生存獲益,HR(風(fēng)險(xiǎn)比)為0.777。也就是相比K藥,依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

但該初步的總生存期數(shù)據(jù)被市場(chǎng)認(rèn)為不及預(yù)期。

此前,2024年5月,在HARMONi-2研究中,依沃西單抗在無進(jìn)展生存期這一唯一主要終點(diǎn)上頭對(duì)頭戰(zhàn)勝了K藥,即顯示出取代K藥的潛力,因而備受業(yè)界關(guān)注。

實(shí)際上,無進(jìn)展生存期、總生存期都是判斷腫瘤藥療效的重要臨床終點(diǎn)指標(biāo)。前者指患者入組接受某種治療后病情沒有進(jìn)展的時(shí)間,時(shí)間越長(zhǎng)意味著患者有質(zhì)量生存的時(shí)間越久;后者則是患者因任何原因死亡的時(shí)間。

因此,無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)比總生存期更早獲得,也是包括美國食藥監(jiān)局在內(nèi)的全球主流藥監(jiān)部門認(rèn)可的臨床終點(diǎn)指標(biāo)之一,其使患者能盡早用上獲批藥物。而盡可能延長(zhǎng)生存時(shí)間是腫瘤患者治療的最終目的,因而總生存期則是評(píng)價(jià)腫瘤藥療效的金標(biāo)準(zhǔn)。

由此,投資者是借本次公布的國內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù)來判斷依沃西單抗的未來、尤其在海外市場(chǎng)的潛力。

而該結(jié)果令市場(chǎng)不甚滿意的原因在于,一方面,總生存期0.777的風(fēng)險(xiǎn)比較高,相較腫瘤領(lǐng)域普遍認(rèn)為有臨床價(jià)值的0.8風(fēng)險(xiǎn)比閾值較接近;另一方面,該結(jié)果未顯示出依沃西單抗相較K藥在生存獲益上存在顯著性差異。

但值得一提的是,總生存期數(shù)據(jù)獲取的難度更大,通常需要更長(zhǎng)試驗(yàn)時(shí)間、更大受試者樣本。換而言之,基于與監(jiān)管方的溝通結(jié)果,需要得到什么樣的臨床終點(diǎn)指標(biāo),意味著不同的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

前賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授、賽得康生物創(chuàng)始人張洪濤向界面新聞舉例,比如試驗(yàn)以無進(jìn)展生存期為唯一終點(diǎn),對(duì)照組患者疾病進(jìn)展后,即可獲得該病例的無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù),此后病人也可以選擇治療組藥物進(jìn)行治療,這樣的交叉治療不影響無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù),但對(duì)試驗(yàn)的總生存數(shù)據(jù)就會(huì)有影響,無法簡(jiǎn)單直接比較出對(duì)照組和治療組的差異。

本次業(yè)務(wù)溝通會(huì)上,夏瑜強(qiáng)調(diào),HARMONi-2研究(也稱AK112-303研究)的目的是支持依沃西單抗在國內(nèi)獲得完全批準(zhǔn)。

2022年,基于此前的II期臨床研究結(jié)果,康方生物決定在一線治療PD-L1陽性非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證上與當(dāng)下最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)療法K藥進(jìn)行頭對(duì)頭比較,展開HARMONi-2研究這一注冊(cè)III期臨床。

夏瑜稱,啟動(dòng)該注冊(cè)III期研究前,公司已經(jīng)與國家藥監(jiān)局藥審中心(CDE)充分溝通,并與后者達(dá)成一致,可以以無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)獲批。

基于此,公司才做出相應(yīng)臨床設(shè)計(jì),入組398名患者。2024年5月,該研究期中分析拿到了無進(jìn)展生存期陽性結(jié)果,并獲得了監(jiān)管認(rèn)可。因而,依沃西單抗的這一適應(yīng)證在2024年7月申報(bào)上市。

不過此后的審評(píng)中,藥審中心進(jìn)一步要求公司無論當(dāng)時(shí)的試驗(yàn)成熟度(進(jìn)度)如何,再提供一個(gè)總生存期指標(biāo)上的初步分析,以看到依沃西單抗對(duì)患者的臨床生存獲益。

夏瑜表示,藥審中心知道HARMONi-2研究并非以總生存期為終點(diǎn)設(shè)計(jì),但即使如此,一個(gè)好的藥物臨床研究也應(yīng)該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關(guān)分析,即得到前述總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.777的結(jié)果。最終,依沃西單抗于4月24日新增該適應(yīng)證。

換而言之,HARMONi-2研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽性結(jié)果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱,HARMONi-2試驗(yàn)的入組人數(shù)較少,本就不該是個(gè)看總生存期有沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究,大概率只能看一下總生存期的趨勢(shì)。

夏瑜同樣在前述溝通會(huì)上表示,“大家在往下走(推演未來結(jié)果)的時(shí)候,我不能用鉆牛角尖這個(gè)詞,但我想這會(huì)偏離了問題的本質(zhì),303研究的最初目的是什么?是要在中國拿下這個(gè)適應(yīng)證,讓患者受益,這一點(diǎn)上我們做到了。”

依沃西單抗進(jìn)入HARMONi-2研究的同年年底,康方生物將該藥的海外權(quán)益授權(quán)了美股上市公司Summit,后者也開始啟動(dòng)海外研究。與HARMONi-2研究適應(yīng)證對(duì)應(yīng)的海外臨床則為HARMONi-7研究。

而在美獲批需要有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的總生存期數(shù)據(jù),因此HARMONi-7研究的入組患者也更多,接近800名。夏瑜稱,以現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看對(duì)Summit在HARMONi-7研究上能取得成功非常有信心。

除HARMONi-7研究外,Summit還在海外推進(jìn)其他兩項(xiàng)III期臨床,分別為HARMONi研究(二線治療EGFR突變的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌)、HARMONi-3研究(與K藥頭對(duì)頭,聯(lián)合化療一線治療鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌)。其中,HARMONi研究預(yù)計(jì)在2025年年中發(fā)布頂線結(jié)果。

國內(nèi)市場(chǎng)中,依沃西單抗首個(gè)獲批的適應(yīng)證為二線治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌。2024年全年,公司產(chǎn)品銷售收入為20.02億元,同比增長(zhǎng)24.88%,即主要得益于卡度尼利單抗(PD-1/CTLA-4雙抗,商品名:開坦尼)和依沃西單抗兩款核心雙抗。

夏瑜還在會(huì)上提到,公司此前獲批上市的伊努西單抗(靶向PCSK9)、依若奇單抗(靶向IL-12/IL-23),以及前述兩款核心雙抗的新增適應(yīng)證均將參與今年的國家醫(yī)保談判。

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